Jesse Custer, um ex-pastor do Texas, acaba recebendo o poder de fazer com que qualquer um o obedeça. Acompanhado de sua ex-namorada Tulip e do vampiro irlandês Cassidy, Jesse vai atrás de Deus, que abandonou o paraíso.
Em um mundo em que super-heróis são reais há décadas, Arthur, um contador sem superpoderes, se alia a um super-herói azul depois de descobrir que sua cidade foi tomada por um vilão.
Durante um período de 12 horas em que todos os crimes são permitidos, as vidas de um grupo de pessoas se cruzam por acaso. Nesse período, alguns se escondem e outros abraçam a violência, seja por vingança, ganho pessoal, proteção ou prazer.